Visage familier du cinéma américain, William Hurt commence des études d’art dramatique à la Juilliard School après avoir abandonné la théologie. Il démarre sa carrière au théâtre à la fin des années 70 et se produit dans diverses pièces dont "Hurlyburly" de David Rabe avec Sigourney Weaver qui lui vaut une nomination du meilleur acteur aux Tony awards de 1985.
Très vite, il apparaît sur grand écran pour incarner des personnages toujours excentriques. Pour son premier rôle au cinéma, il incarne un scientifique obsédé dans "Au-delà du réel" de Ken Russell (1980). L’acteur joue dans d’autres films au scénario sophistiqué comme "L’Oeil du témoin" (1981) de Peter Yates, puis dans "La Fièvre au corps" de Lawrence Kasdan ou encore "Gorky Park" (1983) de Michael Apted, dans lequel il incarne un policier russe.
Grand compagnon de route du cinéaste Lawrence Kasdan, il joue dans "Les Copains d’abord" (1983) et "The Accidental tourist". En 1985, il décroche l’Oscar du meilleur acteur ainsi que le Prix d’interprétation masculine du Festival de Cannes pour son interprétation d’un prisonnier gay dans "Le Baiser de la femme araignée", film réalisé par Héctor Babenco.
L’acteur a également joué dans des films de science-fiction, notamment "A.I. Intelligence artificielle" (2001) de Steven Speilberg. L’acteur, visage familier du cinéma américain, a eu une carrière au rythme soutenu. Vers la fin de sa carrière, il est apparu dans plusieurs films Marvel, ainsi que certaines séries télévisées telles que "Damages" et "Goliath".